Un vero e proprio nemico nascosto. Si deposita silenziosamente tra le cellule nervose, appesantisce i neuroni fino a renderli meno resilienti. Poi, progressivamente, le cellule nervose sopportano meno gli stress dell’organismo, perdono la capacità di rispondere agli insulti e alla fine, sono più a rischio di degenerare. Questo è quanto accadrebbe in un processo biologico chiamato dai ricercatori cronoferroptosi, che spiega come l’accumulo di ferro all’interno dei neuroni stessi si associ ai processi di neurodegenerazione che conducono a malattie come Alzheimer e Parkinson. A definire questo percorso e ad aprire nuove prospettive per la prevenzione e la cura di questi processi neurodegenerativi, in una ricerca originalissima presentata su Cell Death Discovery, sono gli esperti del Salk Institute coordinati da Pam Maher (primo nome Nawab John Dar).
Un danno progressivo
Stando a quanto riporta la ricerca, l’effetto dell’accumulo di ferro intraneuronale sarebbe diverso in base all’età. Nelle prime fasi della vita, in pratica non accade quasi nulla. Ma la situazione cambia con gli anni che passano. E man mano, si rivela la correlazione tra il deposito sia correlato alle malattie neurodegenerative. Hanno scoperto che l’eccesso di ferro accumulato nei neuroni riduce le difese cellulari, rendendo le cellule più vulnerabili a fattori di stress e altri insulti cellulari attraverso un processo che hanno chiamato cronoferroptosi. Cosa accadrebbe? In qualche modo lo spiega la stessa Maher in una nota dell’Istituto: “lo studio rivela che le cellule perdono resilienza quando il ferro raggiunge un certo livello, rendendo i neuroni più suscettibili agli stress che li danneggiano o addirittura li uccidono -”. Attenzione però. Questi meccanismi invisibili poi impattano sul benessere neuropsicologico della persona. “Questi aspetti hanno ricadute cliniche – segnala Matteo Pardini, docente di Neurologia presso l’Università di Genova e l’IRCCS AOM del capoluogo ligure – tanto che anche alcuni pazienti affetti da disturbi cognitivi neurodegenerativi sono spesso identificati con depositi in eccesso di ferro in zone chiave per la memoria e il movimento”.
L’azione double face
Sia chiaro. Il ferro è basilare per il benessere dell’organismo, visto che entra nella sintesi dell’emoglobina e quindi consente il normale trasporto dell’ossigeno, favorisce la produzione ormonale, agisce positivamente sulla produzione di energia del corpo delle difese immunitario. Ma gli esperti segnalano quanto e come pesi il suo accumulo. Secondo gli esperti americani, l’ipotesi è che si verifichi nel tempo un malfunzionamento del meccanismo di eliminazione del ferro da parte delle cellule nervose. Quindi il ferro entra nei neuroni come di consueto, ma non viene eliminato correttamente. Solo che gli effetti negativi di questa mancanza di “pulizia” si osservano solo dopo molto tempo. e quindi viene spontanea la domanda: come mai? E’ su questo punto che la ricerca apre spazi importanti.
Esposizione acuta e cronica
Utilizzando cellule nervose di origine umana, il team del Salk Institute ha creato il primo modello progressivo di accumulo di ferro nelle cellule neuronali. Il problema è che gli effetti negativi di questa mancanza di “pulizia” si osservano solo dopo molto tempo. Come si spiegano queste differenze temporali? Utilizzando cellule nervose di origine umana, il team del Salk Institute ha infatti creato il primo modello progressivo di accumulo di ferro nelle cellule neuronali, oltre la classica ferroptosi. Gli scienziati hanno confrontato gli effetti dell’esposizione acuta (tra sei e otto ore) e cronica (nove giorni) al ferro. Hanno confrontato gli effetti dell’esposizione acuta (tra sei e otto ore) e cronica (nove giorni) al ferro. Ciò che hanno scoperto è stato un percorso completamente nuovo, che hanno chiamato cronoferroptosi. La sola ferroptosi peraltro, è già nota: si tratta di un processo di morte cellulare legato alla perossidazione lipidica, simile a quanto si osserva quando si deteriora una noce. Ma la cronoferroptosi aggiunge la dimensione temporale alla ferroptosi, e non porta sempre alla morte cellulare ma può modificare la risposta allo stress che in qualche modo favorisce la degenerazione. “È proprio questa duplice natura del ferro – continua Pardini – a rendere complessa qualunque strategia terapeutica: l’organismo ne ha bisogno a livello sistemico e il problema sembra essere una perdita di regolazione regionale non un eccesso di ferro totale -. Per questo non basta “toglierlo”: serve un intervento molto selettivo, mirato alla sede e al momento giusti”.
Speranze per il futuro
Nei neuroni esposti al ferro in fase acuta quindi si osservano solo minime alterazioni biochimiche. Ma se l’esposizione si prolunga si modificano alcuni processi intracellulari, con accumulo di sostanze chimiche dannose e riduzione di quelle protettive ed aumento della perossidazione lipidica e quindi rischio di morte cellulare. Non solo: di fronte ad uno stress, i neuroni esposti al ferro da poco tempo riescono a sopportare la situazione, ma quelli esposti cronicamente non ce la fanno. Ed è in questo che la ferroptosi diventa cronoferroptosi con conseguenti rischi: “L’ingresso in questo stato di cronoferroptosi potrebbe predisporre i neuroni al declino cognitivo legato all’età” – rivela Dar -. Quindi non è la quantità di ferro a determinare il destino di queste cellule ma la quantità di tempo che trascorrono sotto stress”. L’obiettivo futuro, capendo quando il cervello diventa vulnerabile al ferro in una ipotetica linea del tempo, potrebbe essere agire con trattamenti che vadano ad interferire con gli squilibri del ferro, mantenendo i neuroni resilienti più a lungo. “Ma ci vorrà tempo – conclude Pardini – anche perché resta però un lavoro su modelli cellulari, una direzione promettente, da seguire con interesse e insieme con prudenza”.
