Geni Jolie: nei tumori al seno alcune mutazioni sono più pericolose di altre

Le mutazioni sui geni BRCA1 e BRCA2, che si associano a una maggiore probabilità di tumore al seno, non sono tutte uguali: alcune sembrano essere più pericolose e ridurre l’aspettativa di sopravvivenza, mentre altre sembrano avere un impatto meno negativo sull’esito clinico. Lo dimostra per la prima volta l’ampio studio internazionale BRCA BCY Collaboration, condotto su donne under 40 con una diagnosi di tumore al seno invasivo e coordinato dall’Università di Genova – IRCCS Ospedale Policlinico San Martino e dall’Università di Modena e Reggio Emilia, appena pubblicato sulla rivista Annals of Oncology. I dati sono rilevanti perché potranno aiutare a individuare con maggiore precisione il reale rischio delle pazienti con un tumore al seno e mutazioni di BRCA, ma soprattutto perché potranno guidare le scelte cliniche, intensificando le cure e i controlli nelle donne che presentano le mutazioni più ‘cattive’. Queste mutazioni sono conosciute anche come “geni Jolie” dal nome dell’attrice Angelina Jolie che ha deciso di sottoporsi a chirurgia preventiva (mastectomia e ovariectomia) dopo aver scoperto di esserne portatrice.

I risultati dello studio

“BRCA BCY Collaboration è uno studio internazionale coordinato da Matteo Lambertini dell’Università di Genova che coinvolge 109 Centri in 33 Paesi in tutto il mondo – spiega Eva Blondeaux dell’Unità di Epidemiologia Clinica del IRCCS Ospedale Policlinico San Martino e coautrice dello studio –. Si tratta di un’indagine retrospettiva, nella quale sono state analizzate caratteristiche ed esiti clinici di 3294 donne under 40 che fra il 2000 e il 2020 hanno ricevuto una diagnosi di tumore al seno invasivo ed erano portatrici di una mutazione di BRCA1 o BRCA2. Questi due geni controllano la riparazione del DNA: quando sono mutati viene meno il meccanismo di riparazione dei danni al DNA e conseguentemente si sviluppano più facilmente alcuni tipi di tumore. Per questo le mutazioni di BRCA1 e BRCA2, che sono ereditarie, aumentano fino all’80% la probabilità di sviluppare nell’arco della vita un tumore al seno e fino al 40% un tumore alle ovaie. Si stima che circa una neoplasia della mammella su dieci dipenda da difetti dei geni BRCA1 o BRCA2, ma le possibili mutazioni sono moltissime e fino a oggi non era noto se i diversi difetti genetici comportassero anche differenti esiti clinici”.

Le possibili varianti sulla sopravvivenza

Lo studio ha colmato la lacuna analizzando, fra le migliaia di possibili mutazioni di BRCA, l’effetto delle singole possibili varianti sulla sopravvivenza delle pazienti giovani con una diagnosi di tumore invasivo. “Sapevamo per esempio che le mutazioni di BRCA1 sono più spesso presenti nei carcinomi mammari tripli negativi, mentre quelle di BRCA2 sono più frequenti nei tumori positivi ai recettori per gli estrogeni – aggiunge Angela Toss docente dell’Università di Modena e Reggio Emilia e in forze presso la Struttura Complessa di Oncologia dell’Azienda Ospedaliera Universitaria di Modena, coautrice dello studio –. I nuovi dati si spingono oltre, valutando l’influenza di specifici tipi di mutazioni. Abbiamo potuto osservare, per esempio, che le mutazioni che ‘troncano’ BRCA1 e BRCA2, rendendo la proteina più corta e instabile incidono sulla sua funzionalità e comportano un peggioramento della sopravvivenza nelle pazienti portatrici, mentre le mutazioni di una singola lettera del DNA in BRCA1 o BRCA2, che cambiano solo un aminoacido della proteina finale, sembrano associarsi a un’aspettativa di vita più lunga. In sintesi, ciò che sembra contare più di tutto è la conseguenza della mutazione sulla funzionalità effettiva della proteina prodotta”.

“Identificare le associazioni fra la tipologia di mutazione e le caratteristiche del tumore al seno e i suoi esiti clinici, fra cui per esempio la sua aggressività, può aiutare a ottimizzare le strategie di trattamento– concludono Blondeaux e Toss –. Per esempio, la presenza di varianti associate a prognosi peggiori può suggerire di intensificare i programmi di sorveglianza, oppure ancora indicare l’opportunità di prevedere terapie più o meno intensive a seconda dell’impatto che la mutazione può avere sull’aspettativa di sopravvivenza”.