Anche i tumori meno recettivi all’immunoterapia, la quarta gamba dei trattamenti anti-cancro, potrebbero avere un tallone d’Achille. E la scienza forse sta iniziando a trovare le strategie per attaccarli proprio in quel punto, o meglio in quei punti. Si intravvede (siamo davvero all’inizio) una speranza di togliere il velo dell’insensibilità che in pratica nasconde alcune forme tumorali, definite quindi fredde, all’azione difensiva del sistema immunitario. Una ricerca apparsa su Cancer Research condotta da esperti delle Università di Cambridge e Basilea, segnala infatti la possibilità di agire come “propellente” per i farmaci per l’immunoterapia, grazie a piccole molecole in grado di aumentarne l’attività. Questi composti hanno una doppia azione: da un lato stimolano i macrofagi (in pratica gli spazzini delle nostre difese) ad inglobare e fagocitare le cellule tumorali, dall’altro modificano il tessuto circostante, riducendone la capacità di sopprimere gli attacchi dell’organismo nei confronti del tumore. Al momento, va detto, I’approccio è stato testato solo in colture cellulari e in modelli di pesce zebra e topo con diversi tipi di tumore. Ma le speranze ci sono.
Cosa sono i tumori “freddi”
La strategia potrebbe rivelarsi fondamentale proprio contro i tumori “freddi”, così definiti perché capaci di autoproteggersi dagli attacchi del sistema immunitario e quindi spesso insensibili ai farmaci che agiscono in questo senso. “Con il termine “tumori freddi” si indicano quelle neoplasie che riescono a creare un microambiente povero di cellule immunitarie attive, risultando quindi poco riconoscibili dalle nostre difese – spiega Paolo Tralongo, presidente del CIPOMO (Collegio Italiano dei Primari Oncologi Medici Ospedalieri) e direttore dell’oncologia medica all’Ospedale di Siracusa -. Il microambiente tumorale è il luogo in cui si decide se il sistema immunitario potrà attivare una risposta efficace contro la malattia. Possiamo immaginarlo come una sorta di frontiera o di dogana biologica: è lì che vengono trasmessi i segnali che consentono alle cellule immunitarie di entrare in azione oppure, al contrario, di fermarsi. Tra i tumori freddi che mostrano più frequentemente queste caratteristiche ci sono il tumore del pancreas, gran parte dei tumori del colon-retto a stabilità microsatellitare (MSS), molti tumori della prostata e alcune forme di carcinoma mammario. Proprio perché il sistema immunitario fatica a riconoscerli, questi tumori rispondono meno alle attuali immunoterapie”.
Il segreto delle PSE
Lo studio, coordinato da Gregor Hutter dell’Università di Basilea e dell’Ospedale Universitario di Basilea e Gonçalo Bernardes dell’Università di Cambridge (primo autore Valerio Sabatino) concentra l’attenzione sulle PSE sigla che sta per “Phagocytic Synapse Enhancers”. Queste piccole molecole sono una sorta di “cavo” che collega le cellule destinate a “mangiare” le unità tumorali facendo partire il processo, “grazie ad una sorta di ponte molecolare che lega le cellule tumorali e i macrofagi, dando a questi ultimi il segnale di attaccare”, come rivela in una nota per la stampa dell’ateneo elvetico lo stesso Sabatino. Non solo. In pratica le PSE inducono i macrofagi a internalizzare e degradare la proteina PD-L1 presente sulla loro superficie, modificando a favore dell’organismo il microambiente tumorale e quindi aiutando le difese. La PD-L1, svolge quindi un doppio ruolo chiave: agisce come un segnale di stop per i linfociti T del sistema immunitario, impedendo loro di attaccare il tumore. In pratica, con questo approccio, si cambiano le carte in tavola: si passa da un “habitat” che sostiene la crescita del tumore a uno che lo contrasta.
Terapie su misura
Al momento l’approccio è stato testato solo in laboratorio, quindi siamo ancora molto indietro. La strategia è comunque davvero affascinante, perché in pratica porta le cellule dell’organismo a “tradire” il tumore. “L’immunoterapia si è concentrata quasi esclusivamente sulle cellule T, ma le cellule mieloidi, che dominano la maggior parte dei tumori solidi, rappresentavano il tassello mancante – è il parere di Bernardes -. Il nostro lavoro dimostra che possono essere riprogrammate per attaccare il tumore anziché proteggerlo”. In ogni caso, le osservazioni fanno ben sperare: una particolare variante di PSE a lunga durata ha consentito di rallentare la crescita del tumore idi più che i trattamenti di confronto. Soprattutto, in futuro si spera di poter adattare i PSE in base al target cellulare o molecolare da colpire oltre che al tipo di tumore. “La nostra visione a lungo termine è quella di progettare cellule CAR T per la terapia del cancro che non solo attacchino direttamente il tumore, ma che rilascino anche molecole di PSE al suo interno per attivare i macrofagi – è il commento di Hutter -. Tuttavia, saranno necessarie molte altre ricerche prima che i PSE possano essere testati in studi clinici”. “Il valore di questo studio non sta nell’annunciare una nuova terapia già disponibile, ma nell’aprire una strada diversa – conclude Tralongo -. Se in futuro riusciremo davvero a rendere “visibili” al sistema immunitario tumori che oggi ne sfuggono al controllo, potremo ampliare il numero dei pazienti candidabili all’immunoterapia. È però importante ricordare che siamo ancora nella fase della ricerca preclinica: i risultati sono promettenti, ma dovranno essere confermati da studi clinici prima di poter cambiare la pratica quotidiana”.
