Come in una grande città. Nel nostro organismo, se si blocca la raccolta dei rifiuti, questi si accumulano. Se la mancata pulizia interessa le cellule nervose, ovviamente, si possono avere ripercussioni. Ed allora? Allora conviene affidarsi a chi, naturalmente, aiuta alcuni neuroni ad eliminare la proteina tau, legata alla malattia di Alzheimer e ad altre patologie neurodegenerative. La proteina “spazzino” viene prodotta in seguito alle istruzioni presenti nel DNA, legate ad gene che, a sua volta, stimola la produzione di una sorta di “etichetta” proteica invisibile (CRL5SOCS4) per la tau. Grazie a “tag” molecolari, quindi, la proteina nociva viene indirizzata verso il sistema di smaltimento dei rifiuti della cellula per la degradazione e l’eliminazione. Il meccanismo funziona solo in alcuni neuroni, che appunto sopravvivono più a lungo rispetto ad altri. ed in futuro questa proteina potrebbe diventare un obiettivo per nuove terapie mirate nei confronti della “nebbia” che progressivamente pervade il cervello in caso di malattia di Alzheimer, legata anche alla proteina tau. A far ipotizzare questo percorso, identificando anche altri meccanismi invisibili di “pulizia” neuronale, è una ricerca apparsa su Cell (primo autore Avi Samelson) e condotta dagli esperti dell’Università della California di Los Angeles e San Francisco.
Analisi del DNA
Lo studio è partito da uno screening genetico su neuroni umani coltivati in laboratorio effettuato con le “forbici” del DNA basate sulla tecnologia CRISPR, al fine di mappare i sistemi interni che controllano l’accumulo di tau all’interno delle cellule cerebrali. Gli aggregati che si formano come grovigli neurofibrillari all’interno delle cellule nervose col tempo causano la morte dei neuroni, favorendo l’insorgenza di patologia come appunto l’Alzheimer, la demenza frontotemporale o altre malattie caratterizzate da neurodegenerazione. “Abbiamo voluto capire perché alcuni neuroni sono vulnerabili all’accumulo di tau mentre altri sono più resilienti – è il commento in una nota per la stampa dell’ateneo di Samelson. Esaminando sistematicamente quasi tutti i geni del genoma umano, abbiamo trovato sia percorsi attesi che vie totalmente inaspettate che controllano i livelli di tau nei neuroni”, L’analisi dei ricercatori in particolare ha valutato i geni che potrebbero favorire l’accumulo di tau disattivando singoli geni per vedere come ciascuno di essi influenzasse l’aggregazione tossica della tau. Ed ha evidenziato un complesso proteico, CRL5SOCS4, legato appunto al gene omonimo tra i più di 1.000 esaminati, che agisce legando marcatori chimici alla tau, segnalando quindi al meccanismo di riciclo cellulare di distruggerla. Va detto che esaminando il tessuto cerebrale di persone con malattia di Alzheimer gli studiosi hanno aggiunto un ulteriore tassello alle conoscenze, scoprendo che i neuroni con livelli più elevati di componenti di CRL5SOCS4 avevano maggiori probabilità di sopravvivere, nonostante l’accumulo di tau. Proprio questa osservazione apre le speranze per il futuro. L’ipotesi di lavoro è che potenziando questo percorso naturale di purificazione potrebbe costituire la base di nuove terapie per le malattie neurodegenerative.
Il ruolo dei mitocondri
Ad ulteriore corollario dello studio, si è anche scoperto un ulteriore aspetto legato alla tossicità della proteina tau, associato ai mitocondri, centrali di produzione di energia della cellula. Alterando queste unità energetiche le cellule coinvolte hanno iniziato a produrre specifico frammento di tau di circa 25 kilodalton, che corrisponde strettamente a un biomarcatore rilevato nel sangue e nel liquido spinale dei pazienti affetti da Alzheimer, noto come NTA-tau. “Questo frammento di tau sembra essere generato quando le cellule subiscono stress ossidativo, comune nell’invecchiamento e nella neurodegenerazione – è il commento di Samelson. Abbiamo scoperto che questo stress riduce l’efficienza del proteasoma, la macchina cellulare per il riciclo delle proteine, inducendolo a elaborare in modo improprio la tau”. Anche questo aspetto appare di grande importanza in chiave di sviluppo di trattamenti futuri: in laboratorio si è visto infatti che questo frammento di tau alterato modifica il modo in cui le proteine tau si raggruppano, il che potrebbe influenzare la progressione della malattia. Non solo: se l’aumento dell’attività di CRL5SOCS4 potrebbe aiutare i neuroni a eliminare la tau in modo più efficace, proteggere i mitocondri nei periodi di stress cellulare potrebbe ridurre la formazione di frammenti di tau dannosi.
