Si sa. A volte i trattamenti per combattere il cancro, pur essendo irrinunciabili, possono avere effetti indesiderati a carico di cuore ed arterie. Conseguenza: aumentano i rischi di eventi cardio e cerebrovascolari. Il problema è che fino a qualche tempo fa capire davvero cosa accade nell’imperscrutabilità delle vie molecolari e biochimiche dell’organismo tanto da peggiorare il profilo di rischio in questi casi era praticamente impossibile. Ora però si è accesa una lampadina. A far sperare di poter dire “eureka” è una ricerca che ha individuato un nuovo percorso invisibile che contribuisce a spiegare come le alterazioni nel flusso del sangue possano favorire il formarsi di placche aterosclerotiche instabili, più pronte a rompersi e quindi ad occludere con il loro contenuto un’arteria, portando ad infarto ed ictus. Tutto passerebbe attraverso la riduzione dei livelli di proteine protettive nelle cellule dei vasi sanguigni, con conseguente attivazione di un particolare enzima della senescenza, chiamato CD38. Sarebbe questo, alla fine, a danneggiare la parete delle arterie a facilitare la trombosi. A dirlo è lo studio degli esperti dell’Università del Texas – MD Anderson Cancer Center, apparso su Circulation Research. Oltre ad aiutare la comprensione di meccanismi di senescenza cellulare delle unità sane legati alle cure antitumorali, lo studio indica prospettive di terapia farmacologica per limitare l’infiammazione e l’invecchiamento cellulare, con possibile effetto “gerovital” per le cellule delle arterie.
Le placche diventano pericolose
La ricerca, coordinata da Sivareddy Kotla e Jun-ichi Abe, ha preso in esame le cellule senescenti. Queste unità dell’organismo, pur essendo sottoposte a intenso stress per l’azione di alcuni farmaci antitumorali, non riescono più a moltiplicarsi ma non muoiono. Soprattutto, perdono proteine regolatrici chiave, chiamate LATS1/2. Il processo porta quindi ad attivare l’enzima CD38, che riprogramma il modo in cui queste cellule utilizzano l’energia e le rende più instabili. Risultato: cresce l’infiammazione della parete arteriosa, la placca si fa meno “sicura” e si possono verificare più facilmente ostruzioni da rottura della lesione aterosclerotica con blocco della circolazione del sangue. “I nostri risultati forniscono un collegamento meccanicistico finora sconosciuto tra senescenza e trombosi, che aiuta a spiegare perché alcune placche possono improvvisamente diventare pericolose – è il commento di Kotla in una nota -. Comprendere come le cellule che invecchiano riorganizzano l’ambiente circostante e innescano l’instabilità della placca è essenziale per lo sviluppo di strategie terapeutiche in grado di ridurre il rischio di gravi eventi cardiovascolari”.
Dal laboratorio alla terapia
I ricercatori hanno studiato le cellule endoteliali, quelle che si trovano internamente sulle arterie, vedendo che si modificano dopo aver “perduto” le proteine LATS1/2, che normalmente mantengono il benessere delle unità cellulari sane. Non solo: oltre all’invecchiamento cellulare, all’instabilità di placca e all’infiammazione, gli studiosi hanno dimostrato che le cellule che invecchiano precocemente portano ad aumentare i valori di CD38. In modelli sperimentali si è visto che questo meccanismo può portare a riprogrammare il metabolismo e le fonti di energia della cellula: che quindi deve consumare più energia e di conseguenza arriva ad innescare l’infiammazione. così la placca si destabilizza. Importante è rilevare che inibendo CD38 si sono invertiti gli effetti sia in vitro che in vivo. Insomma: seppur a livello sperimentale, si è visto che anche in tessuti di placche aterosclerotiche umane accade questo. Il che porta a pensare che esista una connessione “nuova” tra i modelli di flusso sanguigno, il metabolismo cellulare e le malattie vascolari. Come segnala Abe, “ci auguriamo che questo lavoro apra nuove strade per prevenire la progressione della placca e le complicanze trombotiche”.
Le prospettive future
Sia chiaro: siamo solo all’inizio. Ma va comunque detto che esistono già alcuni inibitori del CD38 per la cura di alcune forme tumorali. Per cui si può pensare ad una più semplice esplorazione di trattamenti mirati a questo target, per puntare a stabilizzare le placche, limitare l’infiammazione e controllare il rischio infarto ed ictus. “Siamo sempre alla ricerca di comprendere meglio i meccanismi per cui i nostri vasi si ammalano di aterosclerosi spesso oltre i livelli di colesterolo – commenta Stefano Carugo, ordinario di Cardiologia e direttore della Cardiologia del Policlinico di Milano -. Questo studio sembra intercettare un meccanismo particolare dove bloccando l’enzima CD38 possiamo salvare le nostre arterie stabilizzando le placche aterosclerotiche. Per ora si parla di modelli sperimentali, ma la ricerca sembra assai interessante con possibili risultati clinici assai importanti”. Per la cronaca, CD38 è un enzima complesso che esercita un ruolo chiave nella regolazione del metabolismo cellulare e del calcio ed è un bersaglio terapeutico fondamentale nel trattamento di alcuni tumori del sangue come il mieloma multiplo.
