Allungare la vita al bypass, l’intervento che salva il cuore quando le arterie coronarie si chiudono, intervenendo sul comportamento biologico dei vasi impiantati. È l’idea alla base della prima terapia genica somministrata durante un bypass cardiaco. Il primo paziente al mondo a riceverla è stato un uomo di 73 anni nello scozzese Golden Jubilee University National Hospital.
La terapia genica per evitare le complicanze
Il bypass consente di ripristinare il flusso di sangue al cuore aggirando le arterie ostruite, utilizzando vasi prelevati da altre parti del corpo che fungono da graft, ossia “ponte” alle arterie ostruite. Nella maggior parte dei casi si usano vene prelevate dalla gamba (in genere la grande safena), perché sono facilmente disponibili e semplici da impiantare. Nel caso del 73enne britannico al bypass si è aggiunta una terapia genica, che consiste nel portare nella vena il gene TIMP-3, prima di impiantarla come graft. La nuova terapia genica mira a rendere il vaso più stabile e resistente fin dall’inizio, intervenendo sul suo comportamento biologico prima che venga impiantato nel cuore. I ricercatori cercano così di superare uno dei principali limiti della procedura di bypass: una volta collegate al cuore, le vene devono sopportare una pressione molto più alta di quella per cui sono progettate e ciò col tempo le porta a restringersi e ridurre il flusso di sangue, fino a perdere la propria funzione. Una complicanza frequente, che può causare la ricomparsa dei sintomi, nuovi ricoveri e, nei casi più gravi, ulteriori interventi.
La tecnica innovativa
La strategia adottata è innovativa per modalità e tempistica di somministrazione. Dopo il prelievo della vena dalla gamba del paziente, il vaso viene trattato ex vivo, cioè al di fuori del corpo, immediatamente prima dell’impianto. Il trattamento utilizza un vettore virale che trasporta il gene per la proteina TIMP-3 (Tissue Inhibitor of Metalloproteinases-3) all’interno delle cellule della parete vascolare. TIMP-3 è una proteina coinvolta nella regolazione del rimodellamento dei tessuti e nel controllo dell’attività delle metalloproteinasi, enzimi che contribuiscono all’ispessimento e alla degenerazione della parete vascolare. Il meccanismo porta ad esprimere il gene nel tessuto dell’innesto che induce un aumento nella produzione della proteina TIMP-3 nel graft per contrastare i processi che portano al restringimento e all’occlusione del vaso, prolungare la durata funzionale by pass ben oltre gli standard attuali e ridurre l’incidenza di fallimento.
Una nuova strada per le terapie geniche
L’intervento è stato svolto a completamento dello studio PROTECT, risultato di oltre vent’anni di ricerca traslazionale sul ruolo di TIMP-3 nel rimodellamento vascolare, all’interno della ricerca accademica e del sistema sanitario pubblico. Il trial è stato sostenuto dal Medical Research Council e dalla British Heart Foundation, con il supporto di infrastrutture nazionali dedicate alle terapie avanzate, tra cui il Cell and Gene Therapy Catapult e diversi programmi universitari. La sperimentazione è ancora in una fase iniziale e serviranno ulteriori conferme per dimostrarne sicurezza ed efficacia clinica; ma si tratta di un’innovazione importante, che apre nuove possibilità all’utilizzo della terapia genica in ambito cardiovascolare per il quale non esistono al momento terapie geniche approvate. Le strategie più tradizionali sperimentate, come l’angiogenesi terapeutica sviluppata negli anni passati per migliorare la perfusione del cuore, non hanno portato ai risultati clinici attesi. Oggi però il campo si sta spostando verso approcci più mirati, grazie, ad esempio, all’editing genetico di geni chiave del rischio cardiovascolare, come PCSK9, e alla correzione delle cardiomiopatie di origine genetica. Diversi studi su rare malattie cardiache ereditarie sono entrati o stanno rientrando in fase clinica, con i risultati attesi tra uno e due anni.
