La mutazione Kras G12C, per decenni considerata una delle sfide dell’oncologia polmonare, ha una terapia a bersaglio molecolare efficace. I dati dello studio internazionale Krocus, a cui l’Istituto di Candiolo Irccs ha contribuito in maniera significativa, dimostrano che la combinazione di due farmaci biologici, fulzerasib e cetuximab, in prima linea, è in grado di far regredire il tumore nell’80% dei casi, senza bisogno di ricorrere alla chemioterapia.
L’identikit della malattia
I risultati, pubblicati sulla rivista The Lancet Oncology, potrebbero rappresentare una vera “svolta” per uno dei tumori più difficili da trattare. Il tumore del polmone è il terzo tipo di cancro più frequente in Italia: ogni anno vengono diagnosticati all’incirca 45mila casi. Il tumore del polmone non a piccole cellule (Nsclc), che rappresenta circa l’85% dei casi, è la forma più diffusa. Tra questi almeno il 13% è caratterizzata dalla mutazione Kras G12C, per anni considerata un bersaglio non aggredibile farmacologicamente. Si tratta infatti di una via intracellulare responsabile della sopravvivenza delle cellule tumorali. Sebbene i nuovi inibitori abbiano iniziato a mostrare degli effetti di inibizione sulla malattia, la resistenza data dalle cellule tumorali rimane una sfida: possono ’riattivarsi’ bypassando il blocco del farmaco.
Lo studio
Con questo studio abbiamo dimostrato che l’inibizione concomitante con due farmaci permette di superare i meccanismi di resistenza come già evidenziato negli studi preclinici a Candiolo: in prima linea, possiamo ottenere risultati eccellenti. Lo studio ha coinvolto pazienti mai trattati in precedenza, evidenziando risultati clinici senza precedenti per questa specifica mutazione: l’80% ha visto una riduzione del tumore, ed è stata registrata una sopravvivenza libera da progressione media di 12,5 mesi, con molti pazienti ancora in trattamento a distanza di anni. A differenza delle terapie tradizionali che combinano farmaci biologici alla chemioterapia, lo studio Krocus utilizza esclusivamente agenti biologici per bloccare la cellula tumorale. Abbiamo smesso di attaccare indiscriminatamente tutte le cellule per sposare un approccio più selettivo a livello molecolare che risparmia al paziente gli effetti collaterali più pesanti.
La terapia
Fulzerasib è un inibitore della proteina KRAS G12C. Cetuximab è invece un anticorpo che blocca il recettore Egfr, chiudendo una delle principali “vie di fuga” che il tumore usa per sopravvivere al farmaco. Nello studio è emerso che il trattamento è molto ben tollerato. In particolare, questa terapia non presenta le tossicità epatiche o intestinali tipiche di altri farmaci della stessa categoria, limitando gli effetti collaterali a reazioni cutanee gestibili. Sulla base di questi risultati incoraggianti, è già in fase di progettazione uno studio di Fase 3 che confronterà direttamente questa combinazione biologica con l’attuale standard di cura (chemio-immunoterapia), con l’obiettivo di cambiare definitivamente l’algoritmo terapeutico per questa patologia.
* Direttore della Divisione di Ricerca Clinica e Innovazione all’Istituto di Candiolo Irccs di Candiolo
